Hintergrund

Seit Einführung der Technologien zur assistierten Reproduktion – insbesondere der

ICSI-Methode 1992 - wird die Frage nach der Sicherheit der Verfahren im Hinblick

auf die Gesundheit geborener Kinder gestellt.

Die australische Arbeitsgruppe um Davies et al. publizierte Anfang Mai diesen Jahres

die bisher umfangreichste Datenanalyse, um mögliche Unterschiede in

Fehlbildungsprävalenzen bei Kindern nach verschiedenen Varianten der

Kinderwunschtherapie und spontaner Konzeption aufzudecken.

Zu dieser Frage liegen heute bereits zahlreiche Untersuchungen, teilweise bereits in

Form von metaanalytischen Übersichten vor. Bisherige Datenerhebungen litten am

Problem geringerer Fallzahlen, wodurch sich aufgrund notwendiger statistischer

Zusammenlegung der Kollektive („Pooling“) oder bei retrospektiver Datenerhebung

durch den Vergleich mit möglicherweise ungeeigneten historischen Kontrollgruppen

(Fall-Kontroll-Studien) Ergebnisverzerrungen durch konfundierende Faktoren

einstellen konnten.

Die aktuelle Arbeit umgeht diese methodisch möglichen Fehlerquellen, indem

einerseits die Erhebung in einer sehr großen Gesamtpopulation (hohe Fallzahl) und

andererseits mit einem langen Beobachtungszeitraum (Informationen vom

Schwangerschaftsbeginn bis zum 5. Lebensjahr) für verschiedene

Patientenkonstellationen untersucht wurde. Allerdings handelt es sich – z.B. im

Gegensatz zur deutschen ICSI-Follow-Up-Studie – um eine retrospektive

Auswertung.

Methode

Es handelt sich um eine australische registerbasierte Kohortenstudie mit Daten des

australischen reproduktionsmedizinischen Behandlungsregisters, in das Parameter

zweier zuständiger Zentren, die eine Gesamtpopulation von 1,6 Millionen

Einwohnern im Staat Südaustralien abdecken, im Zeitraum von 1986 bis 2002

eingingen.

Weiterhin wurden Daten der staatlichen Perinatalstatistik mit Geburtsdaten von über

300.000 Geburten sowie Spätaborten bzw. Schwangerschaftsabbrüchen nach der 20.

Schwangerschaftswoche und dem Fehlbildungsregister, in dem alle Kinder bis zum

Entwicklungsalter von 5 Jahren erfasst wurden, ausgewertet.

In Australien ist die Meldung aller Geburten nach assistierter Reproduktion, auch der

Spätaborte/ Totgeburten nach der 20. SSW bzw. ab einem Mindestgewicht von 400g

gesetzlich vorgeschrieben, so dass davon auszugehen war, mit den vorhandenen

Daten ein annähernd präzises Abbild erhalten zu können.

Die Autoren führten mit den Daten einen Prävalenzvergleich dokumentierter

angeborener Fehlbildungen in 3 unterschiedlichen Patientenkonstellationen

durch:

- Schwangerschaften nach verschiedenen Varianten

reproduktionsmedizinischer Behandlungen, z.B. Ovulationsinduktion, IVF,

ICSI und Kryotransferzyklen (=erfolgreich therapiertes subfertiles

Kollektiv)

- Spontan eingetretene Schwangerschaften bei subfertilen Frauen mit oder

ohne Kinderwunschbehandlung in der Anamnese (=subfertiles Kollektiv

ohne aktuelle Behandlung)

- Spontan eingetretene Schwangerschaften bei fertilen Frauen

Der Einfluss verschiedener Therapieformen wie Ovulationsinduktion (Clomifen, FSH,

hCG), Insemination, Kryozyklen und IVF/ ICSI auf das Fehlbildungsrisiko wurden

insgesamt („assistierte Konzeption“) und jeweils isoliert sowohl untereinander, als

auch im Vergleich zu spontaner Konzeption bewertet.

Im australischen Register wurden kardiovaskuläre, muskuloskeletale, urogenitale

und gastrointestinale Fehlbildungen sowie das Auftreten einer infantilen

Zerebralparese dokumentiert.

Vorgenommen wurden sowohl nicht-adjustierte Risikobewertungen als auch

multivariat-adjustierte Risikobewertungen unter Berücksichtigung für parentale

Faktoren (z.B. mütterliches Alter?) für das Auftreten von Fehlbildungen.

Die vorgelegte Studie erfasste zwar präexistente maternale Risikofaktoren, liefert

jedoch keine Daten zu im Schwangerschaftsverlauf neu auftretenden Risiken

(Plazenta praevia, schwangerschaftsinduzierter Hypertonus usw.).

Ergebnisse

Von über 300.000 Geburten fanden mehr als 6.100 Geburten nach assistierter

Konzeption statt.

Frauen nach assistierter Konzeption haben im Vergleich zu denen nach spontaner

Konzeption häufiger Kinder mit niedrigerem Geburtsgewicht, ein höheres Risiko für

Totgeburten und für Frühgeburtlichkeit (Gestationsalter <37. SSW) und erhielten

häufiger eine Entbindung per Sectio.

Das relative Risiko für Fehlbildungen war im untersuchten Kollektiv nach assistierter

Konzeption im Vergleich zu spontaner Konzeption erhöht (8,3% versus 5,8%).

Die adjustierte Odds Ratio für das Auftreten von Fehlbildungen nach ART insgesamt

betrug 1,28 (95% CI: 1,16 – 1,41).

In der differenzierten Analyse betrug:

- die adjustierte Odds Ratio für die IVF-Behandlung 1,07 (95% CI: 0,90 -1,26) und

- die adjustierte Odds Ratio für die ICSI-Behandlung 1,57 (95% CI: 1,30 -1,90)

Zwischen IVF- und ICSI-Therapie besteht für Fehlbildungen ein Risikounterschied:

Die Odds-Ratio der IVF im Vergleich zur ICSI-Therapie beträgt adjustiert 0,68 (95%

CI: 0,53 - 0,57).

Sowohl Kinder von Frauen mit spontaner Konzeption, die in ihrer Vergangenheit eine

Geburt nach assistierter Reproduktion hatten, als auch von Frauen mit einer

Anamnese für Infertilität ohne jede Vortherapie haben ein erhöhtes

Fehlbildungsrisiko (Odds Ratio 1,25; 95% CI: 1,01 - 1,56 bzw. Odds Ratio 1,29; 95%

CI: 0,99 -1,68).

Bewertung und Bedeutung für die Praxis

Es handelt sich um die bisher umfangreichste Studie zur Frage des

Fehlbildungsrisikos im Rahmen reproduktionsmedizinsicher Therapien.

Die Datenauswertung bestätigt in Übereinstimmung mit publizierten Daten anderer

Studien die Erkenntnis, dass Paare, die eine medizinisch assistierte Konzeption in

Anspruch nehmen müssen, ein erhöhtes Risiko tragen. Dieses Risiko ist aber vor

Allem auf die Subfertilität als Risikofaktor des Paares zurückzuführen.

Studienergebnisse und Kommentare im Einzelnen:

• Die große Mehrheit der Geburten nach ART weist keine Fehlbildungen auf.

• Die bekannte Bedeutung von Subfertilität als ursächlicher Faktor für eine

Risikosteigerung für Fehlbildungen („Subfertilität als Risiko“) wird bestätigt.

• Nach Risiko-Adjustierung zeigt auch die IVF-Therapie keine Risikoerhöhung

für Fehlbildungen: bisherige Daten werden bestätigt.

• Bei ICSI gibt es ein aufklärungsbedürftiges höheres Risiko auch nach

Adjustierung in bisher bereits bekannter Ausprägung. Diese Risikoerhöhung

ist biologisch am ehesten mit bei männlicher Infertilität assoziierten

Risikofaktoren zu erklären.

• Beobachtete Risikosteigerungen in den Fehlbildungsraten gelten nur für

Einlingsschwangerschaften nach ART. Bei (nach ART meist dizygoten)

Zwillingsschwangerschaften werden diese im Vergleich zu spontaner

Konzeption nicht beobachtet. Hintergrund könnte die bei spontaner

Konzeption höhere Rate monozygoter Zwillinge, die ein erhöhtes

Komplikationsrisiko aufweisen, sein.

• Während Frisch-Transfere nach IVF oder ICSI im Vergleich zu spontaner

Konzeption mit einem signifikant erhöhten Fehlbildungsrisiko assoziiert sind,

lässt sich dies für Kryo-Transfere nicht dokumentieren. Diese Erkenntnis

wurde in bisherigen Studien geringerer Fallzahl bereits angedeutet, jedoch

bleibt die Ursache unklar. Spekulativ ließe sich ein höherer Selektionsdruck

auf kompromittierte Embryonen, die daher den Einfrier- und Auftauprozess

nicht überstehen, diskutieren. Denkbar ist auch, dass der Kryotransfer im

natürlichen oder substituierten Zyklus günstigere Bedingungen für die

endometriale Funktion zulässt.

In der Quintessenz bestätigt die vorliegende Untersuchung die Vermutung,

das die leicht erhöhte Fehlbildungsrate von Kindern nach speziellen

Verfahren der assistierten Reproduktion am ehesten durch individuelle

Faktoren des infertilen Paares und nicht durch die

reproduktionsmedizinische Behandlung per se verursacht werden.

Kinderwunschpaare sollten weiterhin durch ausführliche ärztliche

Aufklärung zu einer individuellen Risikoabwägung und informierten

Entscheidungsfindung befähigt werden.

Quelle

Davies MJ, Moore VM, Willson KJ, B Sc, Van Essen P, Priest K, Scott H, Haan EA,

Chan A.Reproductive Technologies and the Risk of Birth Defects. N Engl J Med. 2012 May 5.